Intanto i Greci che da molto tempo dimoravano in questa città, esercitandovi il commercio, avevano dato ad essa quel nome che quidi le rimase per sempre. Dopo che i capi di Siracusa invocarono l'aiuto di Pirro, re dei Molossi, per continuare la lotta contro i Cartaginesi, quel valoroso condottiero portò vittoriosamente le sue armi per l�isola: presso Panormo assalì 1e ben munite fortezze di "Heirkte" (oggi monte PeIlegrino), e quindi riuscì ad impadronirsi della città, la quale , per lo innanzi, non era mai caduta in potere di nessun greco; ma Pirro ben presto fu costretto a partire dalla Sicilia e ad abbandonarla per sempre (Diodoro). Più tardi, mentre questa era dominata in gran parte dal siracusano Gerone, i Romani, chiamati dai Mamertini, portarono le loro armi in Sicilia contro Annibale, e quest�isola divenne allora il teatro di quel grande duello tra Roma e Cartagine che durò per ben 23 anni dal 264 al 241 a.C., ed è ricordato nella storia Romana col titolo di prima guerra punica. Appena incominciata l�aspra lotta, i Cartaginesi occuparono con le loro squadre Panormo, che, siccome afferma Polibio, era la città più notevole della provincia Cartaginese in Sicilia; essa nel 254 a. C., fu tolta agli stessi con grande difficoltà dai consoli romani Aule Atilio e Cneo Cornelio (vedi Polibio 1,38).
 

Quindi Panormo fu la principale stazione navale dei Romani nelle loro strategie contro i Cartaginesi, e in essa rimase una forte guarnigione. Ne1 251 a.C. i Cartaginesi, condotti da Asdrubale tentarono di riprendere Panormo, e attacarono battaglia contro le legioni romane di L. Cecilio Metello tra le mura della Neapo1i e il corso del fiume Oreto, ed allora quel cosole romano, con l�aiuto degli artigiani di Panormo, riportò vittoria (Polibio 1,40).

Nel 248 a.C. Cartagine affidò il comando in Sicilia al giovano Amilicare Barca, che era il più valoroso condottiero, e questi si accampò con i suoi soldati alle falde dell�Heirkte contiguo a Panormo, quartiere generale dei Romani nella Sicilia; lì rimase per molto tempo ingaggiando non meno di 15 battaglie coi Romani, i quali d�altra parte si attendarono in un campo trincerato fra la città e il monte e dopo tre anni riuscirono con le loro armi a scacciare gli avversari: questi rinunziarone per sempre a Panormo. I romani dopo aver conquistata la Sicilia, classificarono le città in federate, in città libere e immuni e in città decumane: Panormo divenne con Segesta Centuripe, Alesa ed Alicia una città municipale.