Se vi sono stati ritrovamenti dell’età romana, è in periodo arabo che la città diviene una delle fortezze più rilevanti della Sicilia orientale. La sua importante eredità passò, quindi, ai normanni.  Il geografo arabo Edrisi, che faceva parte della corte di re Ruggero il Normanno, nel 1154, scrive così di Hisn al-Genūn (“Castello dei Genovesi”):
“Il castello di Caltagirone sorge imponente sulla vetta di un monte inaccessibile; nel suo territorio si estendono campi coltivati a perdita d'occhio”.
La denominazione usata da Edrisi si deve alla presenza di una nutrita colonia di Genovesi giunti a Caltagirone già nel 1040. Essi, appoggiando il conte Ruggero durante l'assedio di Rocca di Judica, in mano araba, si videro premiati con i territori di Judica, Fetanasimo, Regalsemi e Camopietro. Ciò portò la cittadina ad un maggiore livello economico, che, a sua volta, permise la costruzione di architetture di grande pregio artistico.

Caltagirone prese parte alla sollevazione popolare del Vespro siciliano contro gli Angioini. Durante l’assedio di Messina, il nobile Gualtiero di Caltagirone fu tra i primi a richiedere l’intervento di re Pietro d'Aragona. Cospirando, tuttavia, anche durante l’avvento dal nuovo monarca, Gualtiero, fu decapitato in Piazza San Giuliano nel 1283.  
La città, caduta in disgrazia, ben presto tornò nei favori della corona, quando, aiutando il re di Sicilia Giovanni II di Aragona nelle sue imprese militari, fu rinominata da lui città demaniale. Egli stesso fu incoronato re di Sicilia, nel castello di Caltagirone nel 1458. Altri privilegi le furono concessi da Giovanni di Trastamara e Ferdinando il Cattolico.
Sempre nel XIV secolo, si formò in città una piccola colonia di ebrei, molto attivi sotto il profilo dell’arte tessile e creditizio. Si formò un quartiere,vicino a quello di San Giuliano, oggi chiamato "Via Iudeca", apportando ricchezza a ricchezza. Nel 1492, tuttavia, durante la dominazione aragonese, gli ebrei furono perseguitati e scacciati dalla Sicilia: la città ne soffrì economicamente, ma anche culturalmente.

Nei secoli XV-XVII, la produzione ceramica, che non aveva mai abbandonato la città, esplose in una vertiginosa ascesa produttiva. Fu l’età d’oro della "Città della ceramica". Furono portati avanti, dato il benessere, grandi lavori di chiese, collegi e conventi, di uno dei migliori ospedali siciliani, e la città si dotò, persino, di una propria università con le facoltà di  giurisprudenza, filosofia e medicina.
Nulla sembrava ostacolare l’ascesa di Caltagirone. Nel 1693, tuttavia, tutta la Sicilia sud-orientale venne interessata da un terribile terremoto che la rase al suolo, contando oltre 100 mila vittime. Ciò nonostante, in pochi anni la cittadina fu ricostruita, assumendo l’aspetto odierno in prezioso stile Barocco siciliano (come d’altronde l’intera Val di Noto).

La città ha dato i natali a grandi personaggi divenuti storici, come, ad esempio, a Don Luigi Sturzo (ma anche a Mario Scelba o Silvio Milazzo), fondatore del movimento politico di marca cristiana. Oppositore del regime fascista sin dagli inizi, dovette divenire esule prima a Londra e poi a New York.

Vittima di pesanti bombardamenti durante la Seconda Guerra mondiale, nel corso del successivo dopoguerra, Caltagirone, come per tutto il sud Italia, fu vittima dell’esodo della popolazione verso il nord della penisola e europeo. L’arte ceramica e i bellissimi monumenti della città hanno fatto rinascere il comune, oggi meta di un importante flusso turistico. Le sue 50 chiese, le numerose ville nobiliari e i suoi musei (ad esempio il museo regionale della ceramica, la Mostra dei pupi siciliani, e la Galleria Civica d'Arte Contemporanea) l’arricchiscono di vere bellezze tutte da ammirare.