Mentre la parte orientale della Sicilia si arricchì di numerose polis di fondazione greca, tra il IX e VIII secolo a.C la parte occidentale finì sotto l’influenza fenicio-punica. Quando scoppiarono le guerre contro i Greci e i siracusani, Trapani mantenne l’alleanza con i cartaginesi, tanto che il generale Amilcare fece avviare una serie di lavori per la sua fortificazione. Oltre a possenti mura, vennero edificati il Castello di Terra, la Torre Pali e la Torre Peliade, detto Colombaia. Molti abitanti di Erice andarono a risiedere all’interno della nuova cinta muraria.
Nella Prima guerra punica, la posizione strategica della città siciliana risultò decisiva. Nelle sue acque, infatti, si svolse la Battaglia navale di Trapani (nel 249 a.C) che consegnò la vittoria ai cartaginesi. I romani impararono la lezione e nella battaglia delle Isole Egadi (che sono, in pratica, nel mare di fronte Trapani), Gaio Lutazio Catulo sconfisse la flotta avversaria.
Ciononostante, Trapani fu una delle ultime roccaforti puniche, nel 250 a.C., ad arrendersi ai romani  (insieme a Lilybaeum, l'attuale Marsala). La città venne denominata dai romani con il nuovo nome di Drepanum.

Come si sa, i romani suddivisero le città siciliane in grandi gruppi, a secondo il loro comportamento nella guerra punica. Trapani rientrò, insieme ad altre 25, nel gruppo delle censorie (civitates censoriae), cioè, quelle più tartassate. Il fatto che Trapani fu tra le più fedeli a Cartagine, si ripercosse nel suo immediato futuro, con una netta decadenza ed un fatale spopolamento.

Dopo la caduta dell’Impero romano il governo della Sicilia passò sotto il controllo dei Vandali e poi dei Bizantini. Ma fu sotto il dominio arabo e normanno che Trapani tornò al suo antico splendore. Oltre aila produzione agricola, innanzitutto grazie al suo porto, che tornò tra i più importanti del Mediterraneo. Si distinse per le partenze per le crociate, ma anche nei traffici commerciali verso l’Africa del nord. Soprattutto le repubbliche marinare di Genova e Pisa utilizzarono il suo scalo, tanto che in città avevano la loro rappresentanza consolare.

Dopo il breve periodo angioino, con i Vespri siciliani (sotto il comando di Palmiero Abate), e dopo la guerra tra i francesi e gli aragonesi, iniziò la dominazione di questi ultimi (nel 1282). La città conobbe anni di grande sviluppo urbanistico dati i numerosi inurbamenti. Questo portò Trapani, nel 1459, a passare dalla definizione di Terra a quella di Civitas. Successivamente, Ferdinando il Cattolico, nel 1478, aggiunse al nome della città il titolo di Invittissima, per l’aiuto militare dato al regno.