Anche Natale Masuccio, architetto di nascita messinese, era un religioso (come il Montorsoli), un gesuita che operò nella città dello Stretto.
Si ignorano gli anni iniziali della sua vita. La sua figura appare nei documenti nel 1597, quando venne inviato dall'ordine gesuita, di cui faceva parte, a Roma per approfondire i suoi probabili studi formativi di architettura, avvenuti nella città. All’epoca aveva già un'età matura.
L’ambiente della Messina del Cinquecento era, senz’altro, molto dinamico e ricco culturalmente. Il Masuccio, con molta probabilità aveva già conosciuto Andrea Calamech, che collaborò con i gesuiti messinesi per diverse commesse di lavoro. Masuccio ne fu influenzato quasi certamente. Il Calamech, infatti, fece conoscere all’ambiente culturale di Messina il nuovo stile manierista toscano. Così pure conobbe Giacomo Del Duca (nell'ultimo decennio del XVI secolo) che nella sua arte si rifaceva molto a quella di Michelangelo.
Il viaggio a Roma fu ricco di opportunità formative. Basti pensare che nella capitale, oltre alla presenza delle opere dei maggiori maestri del Rinascimento, si stavano anche ponendo le basi del futuro barocco. A Roma entrò in contatto con Giacomo della Porta.

Tornato a Messina, nel 1602, più colto e preparato, iniziò a lavorare per commesse edilizie dello stesso ordine gesuita, divenendo il primo architetto della Provincia gesuitica di Sicilia. Tra i lavori di questo periodo vanno annoverati il collegio di Caltanissetta, quello di Mineo e per il noviziato dei gesuiti al monte Tirone a Messina. Un altro noviziato che realizza nel periodo (1603) è quello di Palermo. In effetti, Masuccio si specializza nei collegi, adottando soluzioni planimetriche e decorative proprie, che diverranno di riferimento per tutte le costruzioni dei gesuiti in tutta la Sicilia. La Compagnia dei gesuiti definiva la tipologia a “modo nostro”. Masuccio, partendo dal chiostro benedettino medioevale, pose alla base della composizione un doppio cortile interno, le scale all'incrocio degli edifici ed i corridoi posti all’esterno, con camere e aule che affacciavano, prendendo luce, sui chiostri interni. Lo stile era severo, dove spiccava particolarmente il solo portone d’ingresso principale, lasciando sul prospetto essenziali  lesene e poche fasce marcapiano a sua decorazione. Il progetto modello, da cui si diramano gli altri, è quello del collegio dei gesuiti di Messina, che progettò dopo il ritorno in Sicilia.
Sempre a Palermo, nel 1603, partecipa anche al cantiere della cosiddetta chiesa di Casa Professa, la chiesa della sede palermitana dei gesuiti. Chiamato a cantiere aperto, Masuccio intervenne con grande personalità e decisione, modificando il modello gesuita ad un'unica navata in una planimetria a tre navate (eliminando i divisori con le cappelle laterali. Aggiunse l'abside rotondo ed i transetti semicircolari. La decorazione interna si arricchì di molti particolari, come le pavimentazioni a marmi misti, che si ritrovano ovunque nelle successive chiese barocche della Sicilia.

Nel 1611 ebbe l’incarico della costruzione del Monte di Pietà di Messina dall'Arciconfraternita degli Azzurri, la sua opera forse più importante, e, dal Senato messinese, del cantiere del nuovo acquedotto cittadino. Pochi anni dopo, nel 1616, a causa di divergenze di idee e una furiosa lite con il Padre provinciale, fu estromesso dall’ordine dei gesuiti. Divenne, a quel punto, l’architetto del Senato messinese.
Per pura casualità, il suo Monte di Pietà resistette al catastrofico terremoto del 1908, acquistando tutto il sapore di un passato e di una grandezza ormai cancellate. Quasi tutte le sue opere scomparvero nei cataclismi, lasciando solo quella completata dopo la morte (era costruito il solo piano terreno), appunto, il Monte di Pietà di Messina.

L’architettura di Natale Masuccio è rilevante, ponendosi nel punto di passaggio tra il manierismo ed il barocco in Sicilia. Tra le altre sue opere ricordiamo il Collegio e la chiesa dei Gesuiti di Trapani, il cui incarico gli venne dato a costruzione iniziata, su progetto attribuito da Marco Nobile a Tommaso Blandino. Lo stile iniziale si rifaceva alle chiese tardo-cinquecentesche romane, ben conosciute dal Masuccio. Il suo intervento, ispirato al manierismo fiorentino, arricchì il gioco dei portali e dalle caratteristiche finestre dalle mostre figurate. Inoltre gli sono attribuiti il  Complesso gesuitico di Sciacca (1613-17) e quello di Noto (del 1611), ormai un rudere nel centro abitato antico, abbandonato dopo il terremoto del 1693. E’ suo anche il Noviziato dei Gesuiti a Palermo, dal destino segnato. Infatti, dopo la cacciata dei Gesuiti dalla Sicilia, nel 1767, fu utilizzato come quartiere militare, per poi essere preso d’assalto dai rivoltosi nelle sommosse del 1848. Di esso rimane la sola chiesa, il cui prospetto fu rifatto nel Settecento.