Fondata nel secolo VIII a.C. si è chiamata dapprima Zancle, il cui nome si crede sia d�origine Sicula (“Zanclio” , termine usato per indicare qualcosa di ricurvo) e che significasse falce per la forma del porto naturale, costituito dalla penisoletta, detta oggi di S. Raineri.

Si ritiene pertanto che il suo territorio sia stato abitato dai Siculi prima di essere occupato dai Greci; anche se nessuno storico ne ha fatto cenno. Tucidide indica Zancle come colonia di Calcidesi.e di Cumani; Strabone sostiene che l�abbiano fondata i calcidesi di Naxos in Sicilia, perciò dopo il 735 a.C., anno della fondazione di questa città. Fondatori mitici della città sarebbero stati Periere e Cratemene, i cui nomi, però, sono propri solo del mito.

Gli abitanti di Zancle fondano successivamente, verso la fine del VII secolo a.C. Mylae e Himera sulla costa settentrionale della Sicilia. Dopo la caduta di Mileto (494 a.C.), I Milesii superstiti, uniti a numerosi Samii, vengono in Sicilia, chiamati degli Zanclei a colonizzare la bella spiaggia (Kalacte) fra Mylae e Himera, ma, sbarcati nell�isola, s�impadroniscono a tradimento della città di Zancle. Qualche anno dopo, verso il 475 a.C., Anassila, tiranno di Reggio, si impadronisce a sua volta di Zancle, togliendola ai Samii dandole il nuovo nome di Messene cioè il nome della patria dei suoi antenati, cambiato in seguito in Messana.

Nel 461 a.C. gli abitanti dl Messana riescono a cacciare il tiranno e governarsi in modo autonomo. Nel 426 a.C. Laches, giunto in Sicilia al comando di una flotta ateniese, conquista Mylae e costringe Messana ad allearsi con Atene; ma non passa un anno che Messana stringe alleanza con Siracusa. Nel 415 a.C. quando Atene intraprende la prima spedizione in Sicilia contro Siracusa, Messana allora floridissima si mantiene neutrale, e gli Ateniesi tentano inutilmente di prenderla. In rispetto degli accordi stretti con Siracusa, che conduce una guerra contro i Cartaginesi, nel 409 a.C. accoglie i fuggitivi d�Imera, e manda aiuti ad Acragas, assediata dai Cartaginesi. Ma nel 396 a.C. sbarca sulla costa occidentale della Sicilia Imilcone, a capo di un esercito cartaginese, che conduce da Panormus lungo il litorale tirrenico fino a Messana, che conquista e distrugge sino alle fondamenta.

Fatta riedificare da Dionisio, tiranno di Siracusa, Messana torna a nuova vita, ripopolata dai fuggiaschi sopravvissuti, e in breve tempo la. nuova città ridiviene fiorente come quella antica.

Dopo la morte di Dionisio, gode di un periodo d�indipendenza, salvo esserne privata, ma soltanto per un anno, da Agatocle, che riafferma sulla città l�egemonia di Siracusa. Questi chiama in Sicilia mercenari dalla Campania chiamati Mamertini, ovvero figli di Marte dio della guerra, i quali, morto Agatocle, prendono Messana e vi si insediano (forse nel 282 a.C.). I Mamertini acquisiscono grande potenza in Sicilia, ma si trovano a lottare a lungo contro Pirro, re dell�Epiro (278) e poi contro Gerone II, tiranno di Siracusa (271), il quale pur sconfiggendo i Mamertini non riesce a riconquistare Messana.

Nel tentativo di affermare con sicurezza il loro potere sul territorio, i Mamertini stringono alleanza con i Romani,che hanno così l�occasione di intervenire in Sicilia (264) condotti da Appio Claudio (264). Durante la prima guerra Punica contro i Cartaginesi, i Romani fanno di Messana una stazione strategica e una volta terminata vittoriosamente la guerra concedono alla città il titolo di foederata civitas.
In seguito, Sesto Pompeo riunì qui la flotta durante la guerra contro Cesare Augusto e da qui fuggì quando venne cacciato dall’Isola.

Nelle Verrine Cicerone ricorda Messana come civitas maxima et completissima per la sua posizione geografica, per il suo porto e i suoi edifici.