Durante le guerre puniche, Mistretta, città ellenica, resistette agli invasori romani. Per ben due volte la città fu messa sotto assedio. Se molte altre città siciliane, anche molto più grandi, finirono per capitolare, la piccola Mistretta riuscì a tenere testa al poderoso esercito romano. Nel 258 a.C., nel primo assedio, i consoli Ottacilo e Valerio non ebbero ragione dei mistrettesi. La seconda volta, però,  i consoli sfuriarono la loro rabbia sulle campagne circostanti, mettendole a ferro a fuoco.
Quando, la terza volta, scesero in Sicilia i consoli Attilio Calatino e Caio Sulpizio, la Città si trovò  a corto di derrate alimentari, distrutte la volta precedente, Mistrettà non fu più in grado di resistere. Si arresero ai romani che promettevano di non infierire sulla città e i suoi abitanti. Una volta arresi, i conquistatori non mantennero la promessa fatta e Mistretta fu devastata.

Il rapporto tra Mistretta e Roma fu, diciamo, altalenante. All’inizio la cittadina si affermò per la grande produzione di frumento, da inviare ai romani. Essendo per lo più grano duro, questo poteva essere stagionato in misura rilevante. Oltre al frumento, Mistretta inviava al nuovo alleato anche uomini esperti militari, capaci di far parte del loro esercito. Per tutto questo, nel primo periodo, non fu sottoèposta a ingenti tasse, come capitò, invece, a molte altre città siciliane.
Di Mistretta ne parla Cicerone nelle sue Verrine, essendo la cittadina presa di mira dalle appropriazioni proprio del governatore Caio Verre,
Il periodo successivo, all’epoca di Cesare Augusto, vide la decadenza dell’agglomerato dei Nebrosi. Solo in epoca imperiale, i mistrettesi conobbero un nuovo periodo di crescita: nell’agricoltura, nella pastorizia e nel commercio.