Per velocizzare il trasporto dello zolfo, nel 1553 fu costruito il Ponte Capodarso sul fiume Salso. E’ ancora in attività. Il terremoto del 1567, invece, distrusse gran parte di Caltanissetta. Anche il castello di Pietrarossa subì gravi danni. Invece di ricostruirlo, i nisseni pensarono bene di utilizzarlo come cava di pietra per restaurare le proprie abitazioni. Ebbe così termine la lunga storia del castello, creato dai bizantini Del castello rimasero tre torri, ma solo due sono ancora oggi visibili..

Il governo borbonico, nel 1816, , nominò Caltanissetta capoluogo di provincia. Così, appena quattro anni dopo, nel 1820, allo scoppio dei moti separatisti di Palermo, la città si rifiutò di parteciparvi. Fu assaltata da bande di galeotti ed insorti, al comando di Salvatore Galletti, principe di San Cataldo, che misero a saccheggio il quartiere della Grazia.
Caltanissetta partecipò, invece, ai moti del 1948-49, che ebbero fine proprio nella cittadina, con la firma della capitolazione.
Il 2 luglio 1860, Garibaldi con i suoi mille entrò nella cittadina nissena e nello stesso anno, insieme a tutta la Sicilia, fu annessa al Regno d'Italia.

Successivamente all’Unità d’Italia, Caltanissetta conobbe un periodo di grande trasformazione e sviluppo, dovuto all’estrazione dello zolfo dalle miniere presenti nella zona. Bisogna dire, tuttavia, che Caltanissetta non fu mai molto fortunata. Fu colpita tre volte nell’Ottocento, ad esempio, da epidemie di colera (1837, 1854 e 1866). L’attività estrattiva, dall’altra parte, chiese continui tributi  di vite umane. Diversi furono i crolli e le esplosioni nelle sue miniere: nella miniera di Trabonella nel 1867 (47 morti), in quella di Gessolungo nel 1881 (65 morti) e nella minierw di Deliella e a Trabonella nel 1911 (51 morti).

Anche se, a volte, in ritardo, Caltanissetta conobbe, come tutta l’Italia, una lenta ma progressiva modernizzazione. Nel 1878 fu collegata alla linea ferroviaria; nel 1867 giunse l'illuminazione a gas, che si trasformò in elettrica nel 1914. Con essa fu aperto il primo cinematografo in città.