E’ proprio la ricchezza di fiumi e torrenti, a posizione sul mare e l’ubicazione geografica in Sicilia, che hanno fatto di Mazara un sito allettante per le numerose dominazione che si sono succedute nell’isola.
Si inizia già nel XIII secolo a.C, con un insediamento risalente al Paleolitico superiore. I resti di questo, poco distante dal centro odierno, rappresentano una necropoli di vaste dimensioni (la zona è è chiamata Roccazzo), tra le più estese della Sicilia.
In periodo greco, Mazara diventa politicamente satellite della polis di Selinunte, nel VIII secolo a.C. Con l’arrivo nell’area trapanese dei fenici e la fondazione di Mozia, Mazara si ritrova sul confine d’influenza tra Selinunte (greca) e Mozia (fenicia).  I Fenici, popolo dedito ai commerci mercantili, ebbero un forte influsso su Mazara, tanto che si suppone che il nome derivi dal fenicio Mazar, cioè La Rocca. In ogni caso la città diventa polo dei commerci fenici, così da arricchirla di reperti e oggetti della propria civiltà, conservati attualmente al Museo del Satiro danzante.
La città attiva e florida diventa ben presto oggetto di contesa. Nel 406 a.C. con l’arrivo dei Cartaginesi (popolo d’origine fenicia), guidati da Annibale, sconfitta Selinunte, la città  passa, infatti, nelle mani di Segesta.. Nel 392 a.C. è preda di Siracusa, ma (nel 378 a. C.) torna in possesso dei Cartaginesi, che vi si insediano fino al 210 a.C.
Con la seguente dominazione romana, Mazara diviene prima  castrum e poi statio,  quest’ultimo nel periodo imperiale di Antonio Pio. Dell’epoca romana, fa bella mostra di se una pavimentazione musiva, raffigurante un cervo e varie decorazioni floreali, ritrovata in una villa patrizia (databile fra il III e il IV secolo d.C), riportata alla luce in uno scavo del 1933.