Sull’isola di Pantaleo, una dello Stagnone, fu fondata dai fenici Mozia nel VIII a. C. Nel 397 a.C. la città fu conquistata e rasa al suolo dai soldati siracusani di Dionisio I. I superstiti sulla vicina costa ersero allora Lylibeo, "la città che guarda la Lybia", essendo di fronte la Lybia, come veniva chiamata in quel tempo l’intera costa settentrionale dell'Africa. Questa volta i lilibetani si dotarono di mura e di due fossati profondi a nord e a sud dell’abitato (oggi visibili per piccoli tratti).

Conquistata dai romani nel 241 a.C., assunse sotto di essi grandissima importanza per il porto e gli scambi commerciali che vi si svolgevano con tutto il bacino del Mediterraneo. La ricchezza economica portò all’espansione architettonica della città, con la costruzione di bellissime ville ed edifici pubblici (che si vanno rinvenendo negli attuali scavi). Era sede, come Siracusa, del pretore e del questore romano, tra questi vi fu Cicerone, tra il 76 e il 75 a.C. che la denominò Splendidissima civitas Lilibaetana.

Fu distrutta dai Vandali e, una volta riconquistata da Belisario, ricostruita, passando sotto il dominio bizantino di Giustiniano. Dopo secoli bui segnati dalle devastazioni dei Vandali, dalle incursioni dei pirati o dal disinteresse totale di Bisanzio, con l’arrivo degli arabi, nel IX secolo, le fu ridata importanza attraverso l’antico porto di Punta d'Alga. Con il seguente sviluppo urbanistico, la città si arricchì di costruzioni ispirate allo stile arabo.
Nei secoli successivi, sotto le dominazioni normanna, sveva, angioina e aragonese, Marsala conobbe un lento ma progressivo sviluppo, che la fece divenire una tra le più importanti roccaforti della Sicilia. Nel 1575, incredibilmente, Carlo V diede ordine di interrare il porto di Punta d'Alga, allo scopo di fermare le incursioni dei pirati saraceni. L’attività marsalese, naturalmente, ne ebbe un durissimo danno e per ben due secoli sopravvisse a se stessa.

Come un angelo piovuto dal cielo, alla fine del Settecento, giunse a Marsala l’inglese John Woodhouse. Questi, assaggiando il vino prodotto localmente, dall’alta gradazione, e giudicandolo ottimo, inventò “il Marsala”. Fece aggiungere altro alcol, assicurando in questo modo la stabilizzazione, e iniziò ad esportarlo. Soprattutto nella sua variante secca, il Marsala si poneva allo stesso livello del Madera e del Porto. Ma non basta: per avviare e sostenere l’esportazione del vino, Woodhouse fece costruire delle infrastrutture e, in particolare, il nuovo porto di Margitello, che è poi l’attuale della città trapanese.
Un altro angelo piovve a Marsala, ma dall’importanza nazionale, Giuseppe Garibaldi. Qui, infatti, sbarcò il generale e i suoi Mille, iniziando proprio da Marsala, l’epopea garibaldina alla conquista del Regno borbonico e la successiva unificazione italiana. Era l'11 maggio 1860.
Nel 1943 (sempre l’11 maggio), un bombardamento britannico danneggiò gravemente il centro storico barocco della città, producendo, soprattutto, molte vittime civili. Per questo a Marsala è stata assegnata la medaglia d'oro al valor civile.