Racconta Tito Livio che, durante la prima guerra punica, governate ancora da Gerone II, le città della Sicilia orientale (quindi anche Morgantina) si allearono, per lo più, con Roma contro i cartaginesi. Viceversa, durante la seconda delle guerre puniche, le stesse virtuose polis fecero un capovolgimento di alleanze. Il nipote di Gerone II, Geronimo, infatti, riunì il Consiglio dei 15 saggi, costituito dal nonno, facendosi nominare Re. Quindi, stracciò i precedenti accordi stipulati con i romani, e ricevette ambasciatori del generale cartaginese Annibale il grande, detti Ippocrate ed Epicide, due fratelli oriundi siracusani. Ma, nel 213 a.C., a Leontini morì Geronimo. Per mettere riparo alla difficile situazione creatasi, fu istituita dal Senato siracusano la cosiddetta quarta Repubblica. Sostanzialmente, però, il potere decisionale fu mantenuto da Ippocrate ed Epicide, che andarono allo scontro con l’esercito romano del Console Claudio Marcello.

Insospettabilmente proprio Morgantina divenne la base operativa utilizzata dall’esercito cartaginese, sotto la guida di Imilcone, e dell’esercito siciliano guidato dal siracusano Ippocrate. La successiva caduta di Siracusa, nel 212 a.C., comportò l’inevitabile assedio di Morgantina da parte del generale romano Marco Cornelio Cethego. Espugnata la città, il generale lasciò l’abitato alla distruzione da parte delle truppe mercenarie provenienti dalla Spagna, capitanate da Moerico.
Nel periodo pre-conquista, vennero emesse dalla zecca di Morgantina delle monete di bronzo con l’incisione SIKELIOTAN, mentre, dopo la presa della città, altre monete furono coniate con l’incisione HISPANORUM. Il loro ritrovamento archeologico ha significato molto per la convalida dei fatti storici, così come conosciuti, da parte degli studiosi.

Il ruolo tenuto nella guerra punica fu pagato amaramente. La conquista romana di Morgantina sanzionò un lento spopolamento della città. Molti furono gli edifici pubblici della polis riutilizzati per altre funzioni per spregio, come il Bouleterion ed il Pritaneo, trasformati in tabernae e termopolium. Molte altre costruzioni furono demolite per far posto a diversi edifici, come l'Agorà, dove fu realizzato il Macellum. Inoltre, le truppe romane, di passaggio dalla Sicilia, utilizzavano Morgantina per la sosta, come un vero e proprio oppidum romano.
Ciononostante, come narrato da Marco Porcio Catone e da Plinio il vecchio, la città sopravvisse, grazie alle produzioni agricole, sia di grano che orzo, ma anche olio e vino. Da tenere in conto, inoltre, la forte produzione di terrecotte, che mantenne viva la città. In ogni caso, la stessa posizione di Morgantina, punto di passaggio, ne faceva, comunque, un centro di forti scambi commerciali.
La successiva sollevazione popolare di Morgantina (come Henna) nella rivolta servile, del 135 a.C., repressa sanguinosamente dai romani, non ne facilitò il rapporto con i dominatori. Viceversa, nella seconda guerra servile, (105-101 a.C.),, ad assediarla furono i rivoltosi, alla guida di Salvio. Naturalmente, anche la seconda ribellione non portò ad un cambiamento. Anche nel confronto tra Pompeo ed Ottaviano, Morgantina fu sfortunata, parteggiando per il primo.
Sembra confermato che, intorno al 30 a.C., iniziò l’abbandono progressivo di Morgantina. Poco dopo, il geografo greco Strabone la inseriva nel suo elenco di città scomparse.