Con l’arrivo dei bizantini in Sicilia, conquistata dal generale Belisario per volere dell'imperatore Giustiniano, la fede cristiana, già presente, si diffonde ampiamente nell’isola. Nasce il fenomeno del monachesimo e degli eremiti. La Cava d’Ispica, già isolata da sempre, diventa il luogo perfetto dove ritirarsi in preghiera. Diverse sono le piccole comunità cristiane ad insediarvisi. Si aprono nuove grotte, mentre si modificano od ingrandiscono le già presenti. Vengono creati piccoli luoghi di culto, ma anche sostanziosi. Scavando nella roccia, infatti, si dà vita a diversi "conventi", forniti di numerose celle al loro interno, e disposti su più piani, il tutto comunicante sia con corridoi che scale. Tra questi, il monastero rupestre di Sant'Alessandra (denominata così per una raffigurazione parietale).

In questo periodo la Cava si arricchisce del suo primo santo: Sant'Ilarione di Gaza. Sembra abbia soggiornato a lungo nella valle (tra il III e il IV secolo), fatto stà, che si crea la Grotta di Sant'Ilarione, mentre l’area viene denominata la "Scala uruni" (la scala di Sant'ilarione), per la presenza di una scala naturale, che dalla grotta portava al torrente, in fondo alla vallata.
In questo periodo si diffondono, soprattutto, santi e riti d’origine orientale. La stessa Madonna è venerata come Madonna dell'Idria (Odigitria), anch’esso culto tipicamente bizantino.
In generale, tutta la Cava presenta o luoghi di culto, o grotte, che, a partire dalla dominazione bizantina, furono abitate da monaci o eremiti.

La Spezieria
Nella parte occidentale della Cava d’Ispica si trova una curiosa grotta detta "Spezieria". Era, probabilmente, un luogo sepolcrale, a pianta quadrangolare, che, però, nel tempo mutò di funzione. Essa presenta le pareti completamente ricoperte di mensole e piccole nicchie, una buca scavata nel pavimento ed un sedile che contorna l’intera sala, anch’esso scavato nella roccia.
La curiosa grotta, ha spinto la fantasia degli studiosi. Alla fine, si è supposto che le nicchie contenessero vasi a più forme pieni di unguenti, creme e pozioni d'erbe, che la buca fosse un mortaio per macinare i preparati e che l’intera grotta non fosse altro che una farmacia rurale. Da qui il nome di "Spezieria", che in dialetto sta per farmacia.